Mechanisms of dengue virus induced apoptosis in liver cells

กลไกการก่อให้เกิดการตายแบบ apoptosis ของไวรัสเดงกี่ในเซลล์ตับ

Name: Pimjai Chingsuwanrote

MeSH: Hepatocytes

MeSH: Apoptosis

MeSH: Caspases

MeSH: Dengue Virus

Abstract: Apoptosis is an active process of cellular self-destruction, which is required for normal development, immune cell proliferation and tissue homeostasis in multicellular organisms. Inappropriate apoptosis can contribute to the cause and progression of many diseases. Infection with any of four serotypes of dengue virus can cause dengue fever (DF), dengue hemorrhagic fever (DHF) and dengue shock syndrome (DSS). Dengueinduced hepatocyte apoptosis has been implicated in pathogenesis of the severe forms of dengue virus infection, DHF and DSS. However, the underlying mechanism of apoptotic induction in response to dengue virus infection is still unclear. Infection of the HepG2 (human hepatoma) cell line with dengue virus serotype 1-4 (DEN1-4) was shown induction apoptotic response in a serotype specific manner by using DNA fragmentation. The ladder was observed clearly after infection with DEN-1, 2 and 4, while low signal of apoptosis was shown after infection with DEN-3. The 14 members of cysteine proteases, caspase family, are the main regulators of cell death. From studying in a mouse system, caspase-12 serves as the key mediator of ER-stress induced apoptosis. Dengue virus utilizes the host cell ER as an integral part of their proliferation, and may induce an ER-stress response and also ERstress mediated apoptosis. Infection with DEN-2 but not DEN-3 induced ER stress indicated by increasing levels of GRP78 but the activation of caspase-12 was not observed by infection with both serotypes. This may result from the use of HepG2 cells which is a cell line derived from a human source. It has been reported that the function of caspase-12 was lost in humans, and as such another caspase may responsible for regulation of ER stress mediated cell death in human. Alternatively, other ER specific cell death pathway may operate simultaneously. Infection with DEN-2 was shown to decrease pro-caspase-7 levels suggesting the involvement of a caspase dependent pathway. Inhibition of caspase mediated apoptosis by treatment with a broad caspase inhibitor, z-VAD-fmk showed a decreasing both the number of cells dying and virus production in HepG2 cells but not in Hep3B cells. This result suggests that a caspase independent pathway may mainly be responsible for induction of cell death in Hep3B. The number of dead cells correlated with the amount of virions production, and thus possible, the virus may induce apoptosis to facilitate the release of virion progeny."

Abstract: Apoptosis คือ กระบวนการทำลายตัวเองของเซลล์ซึ่งจำเป็นต่อพัฒนาการ การเพิ่มจำนวนของเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกัน และการรักษาสมดุลของเน้อเยื่อในสิ่งมีชีวิต การสูญเสียการควบคุมของกระบวนการนี้เป็นสาเหตุของการเกิดพยาธิสภาพของโรคหลายชนิด อาการกลุ่มโรคไข้เลือดซึ่งเกิดจากการติดเชื้อไวรัสเดงกี่สามารถทวีความรุนแรงขึ้นได้โดยการเหนี่ยวนำให้เกิดกระบวนการ apoptosis ของเซลล์ตับ แต่กลไกการเหนี่ยนำในระดับโมเลกุลนั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด จากการศึกษาด้วยเทคนิค DNA laddering ในเซลล์มะเร็งตับชนิด HepG2 พบว่าการติดเชื้อของไวรัสเดงกี่ที่ก่อให้เกิดกระบวนการ apoptosis ขึ้นอยู่กับความจำเพาะเจาะจงต่อซีโรไทป์ของไวรัสโดยการติดเชื้อของซีโรไทป์ 1, 2 และ 4 สามารถก่อให้เกิด apoptosis อย่างชัดเจน ในขณะที่การติดเชื้อของซีโรไทป์ 3 ไม่เห็นผลชัดเจนนัก caspase-12 คือ โปรตีนที่ควบคุมกระบวนการ apoptosis โดยการเหนี่ยวนำอย่างจำเพาะ จาก ER stress ไวรัสเดงกี่ซึ่งมีการเพิ่มจำนวนโดยอาศัย ER จะส่งผลให้เกิด apoptosis โดยผ่านการเหนี่ยวนำ ER stress การติดเชื้อโดยซีโรไทป์ 2 สามารถเพิ่มปริมาณโปรตีน GRP78 ซึ่งแสดง ER stress แต่ไม่พบการเพิ่มปริมาณของโปรตีนชนิดนี้จากการติดเชื้อของซีโรไทป์ 3 อย่างไรก็ตามการติดเชื้อของทั้งสองซีโรไทป์ไม่พบการกระตุ้นของ caspase-12 ซึ่งอาจจะเป็นผลมาจากที่ caspase-12 สูญเสียหน้าที่ไปในเซลล์มนุษย์และมีกระบวนการอื่นทำหน้าที่แทน การติดเชื้อซีโรไทป์ 2 ทำให้ระดับของ procaspase-7 ลดลง และจากการศึกษาโดยการใช้ตัวยับยั้ง caspase พบว่า ระดับของผลิตผลของไวรัสและเซลล์ตายลดลงในเซลล์ HepG2 แต่ไม่พบปรากฎนี้ในเซลล์ Hep3B ซึ่งอาจจะเป็นเพราะกลไก apoptosis ในเซลล์ Hep3B ไม่จำเป็นต้องอาศัย caspase นอกจากนี้ยังพบว่าปริมาณของเซลล์ที่ตายเกี่ยวเนื่องไปในทางเดียวกับปริมาณผลิตผลของไวรัส ซึ่งเป็นไปได้ว่าไวรัสอาจเหนี่ยวนำ apoptosis เพื่อสนับสนุนการปลดปล่อยอนุภาคไวรัส

Mahidol University

Address: NAKHON PATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Smith, Duncan R

Role: Thesis Advisors

Created: 2009-07-09

Modified: 2020-04-18

Issued: 2009-07-09

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

ISBN: 9740463649

CallNumber: TH P644me 2005

eng

DegreeName: Master of Science

Level: Master's Degree

Descipline: Molecular Genetics and Genetic Engineering

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4536669.pdf	2.17 MB	43	2026-05-26 18:16:01

ใช้เวลา

0.302185 วินาที